В Израиле нашли молекулы, открывающие новые возможности в лечении тяжелого генетического заболевания
Когда профессор Института имени Вейцмана Ривка Дикштейн задалась целью изучить ген, регулирующий воспалительный процесс, она и не подозревала, что приблизится к разработке лекарства от болезни Хантингтона, одного из самых тяжелых и смертельных генетических недугов. В этом могут помочь молекулы, открытые ее командой.
Группа израильских ученых под руководством профессора Дикштейн сосредоточила внимание на гене Spt5, который контролирует процесс копирования ДНК для производства белков. Они обнаружили, что он играет ключевую роль в развитии воспалительных процессов, причем, в отличие от других генов с похожей миссией, способен вызывать воспалительную реакцию молниеносно.
Параллельно британские исследователи выяснили, что тот же ген вовлечен в развитие болезни Хантингтона, тяжелого наследственного заболевания, которое приводит к возникновению дегенеративных процессов в определенных участках головного мозга. Эти процессы, в свою очередь, становятся причиной многих нарушений: в первую очередь когнитивных и двигательных. Болезнь обычно проявляется в возрасте 35–40 лет, приводя к летальному исходу в течение 10–15 лет после появления первых симптомов.
Для людей с этим недугом свойственны патологические движения и хаотичные подергивания мышц. Они утрачивают способность контролировать мимику, из-за чего кажется, будто они гримасничают, а их походка становится кукольной, «танцующей». Гибель нейронов мозга со временем приводит к ухудшению памяти, проблемам с речью и поведением, нарушению моторики и психическим отклонениям. Пациенты с болезнью Хантингтона часто беспокойны, раздражительны, апатичны, нередко впадают в депрессию и проявляют признаки биполярного расстройства. По мере прогрессирования болезни человек утрачивает способность ходить, ему становится трудно жевать и глотать.
Известно, что заболевание развивается вследствие мутации гена HTT, вызывающей патологическое увеличение в молекуле ДНК числа CAG-копий. Экспрессия мутантного гена приводит к образованию аномального белка хантингтина. Этот белок необходим для развития мозга, поэтому соответствующий ген есть у любого здорового человека. Однако его дефектная версия производит токсичный хантингтин, который накапливается в нейронах, постепенно повреждая мозг, и в конечном итоге приводя к смерти.
Израильские ученые хотели выяснить, может ли использование препаратов, блокирующих активность гена Spt5, предотвратить экспрессию мутантного гена, и таким образом предложить новый подход к лечению болезни Хантингтона. Результаты своей работы они представили в статье, вышедшей в последнем номере научного издания Molecular Cell.
В ходе исследования команда искала малые молекулы, способные подавлять активность Spt5. Они просканировали порядка ста тысяч кандидатов и выбрали из них восемнадцать, которые связываются с Spt5 напрямую. Только две молекулы блокировали экспрессию мутантного гена HTT, не оказывая влияния ни на нормальную его форму, ни на воспалительные гены, активностью которых управляет Spt5. Это подтвердили опыты на грызунах.
«Избирательное действие малых молекул может помочь в подавлении определенных аспектов активности гена Spt5, не влияя на другие, – поясняет профессор Дикштейн. – Эти молекулы могут быть использованы для разработки противовоспалительных лекарств и препаратов против болезни Хантингтона».
Ученые также обнаружили дополнительные, ранее неизвестные регуляторные функции исследуемого гена. Так, например, выяснилось, что он управляет работой метаболического гормона, который контролирует аппетит и массу тела.
