Препарат от рассеянного склероза поможет в лечении эпилепсии
Ученые из Тель-Авива обнаружили, что препарат, предназначенный для лечения рассеянного склероза, может также помочь людям с эпилепсией.
Исследователи из лаборатории физиологии и фармакологии профессора Ирины Слуцки медицинского факультета и школы нейробиологии Тель-авивского университета пришли к выводу, что после определенных модификаций препарат под названием терифлуномид может быть эффективным в борьбе с эпилепсией.
По данным Всемирной организации здравоохранения, свыше 50 миллионов человек по всему миру страдают эпилепсией, что делает ее четвертым по распространенности неврологическим расстройством, поражающим людей всех возрастов. Она характеризуется повторяющимися припадками, которые являются следствием аномальной электрической активности в определенных участках головного мозга. Эпилептические приступы могут иметь форму как незначительных провалов в памяти, потери ориентации и мышечных спазмов, так и тяжелых продолжительных конвульсий с потерей сознания.
Терифлуномид, который биофармацевтическая компания Sanofi выпускает под коммерческим названием Aubagio, назначают пациентам с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, чтобы снизить частоту обострений, уменьшить отек и воспалительный процесс в нервной системе. Он не избавляет от болезни, но позволяет улучшить состояние страдающих ею людей. Это иммуномодулирующий препарат, который подавляет синтез производных пиримидина путем блокирования фермента дигидрооротат-дегидрогеназы.
Почти каждый третий эпилептик, в том числе дети с синдромом Драве – редкой и особо тяжелой формой заболевания, известной также как миоклоническая эпилепсия младенчества, – не отвечают на доступные сегодня виды лечения.
Тель-авивские исследователи смогли разгадать «тайну века» – они совершили настоящий научный прорыв, установив механизм, который регулирует и обеспечивает стабильность активности головного мозга. Они верят, что сделанными ими выводы могут стать основой для разработки лекарств от целого ряда заболеваний мозга, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, которые – так же как и эпилепсия, – характеризуются нестабильностью мозговой активности.
Исследование провели аспиранты лаборатории Слуцки в сотрудничестве с профессором Эйтаном Руппином из Национального института здравоохранения США. В нем также принимали участие исследователи из лабораторий профессоров Тель-авивского университета Тами Гейгер и Морана Рубинштейна и профессора Технологического института в Хайфе Дори Дердикман.
«Концепция гомеостаза имеет долгую историю. Сформулировал ее в середине XIX века французский медик и исследователь Клод Бернар в своей работе, посвященной постоянству внутренней среды. В середине прошлого столетия Джеймс Харди предложил модель, в которой гомеостатические механизмы поддерживают функционально значимые переменные в допустимом диапазоне, близком к параметрам «заданного значения», – поясняет профессор Слуцки. – Несмотря на огромные усилия, предпринятые учеными для понимания особенностей гомеостаза нейронов, мы до сих пор так и не знаем, как эти самые «заданные значения» активности регулируются внутри нейронных цепей».
Она добавляет, что нестабильность нейронной активности в разных участках головного мозга является ключевым элементом в патогенезе широкого спектра заболеваний мозга, включая эпилепсию, болезни Альцгеймера и Паркинсона.
Многие исследования в этой области до сих пор пытались найти дефекты в регуляторном механизме, который можно назвать своеобразным «термостатом» нейронной активности, восстанавливающим нейронную сеть до оригинальных значений после каждого события, провоцирующего повышение или снижение активности.
Но исследовательская команда университета Тель-Авива выдвинула иную гипотезу – что, возможно, сама заданная величина отклоняется от нормы. Другими словами: они предположили, что некоторые аспекты патологического процесса вызваны дефектом, заставляющим систему поддерживать заданное значение на слишком высоком или слишком низком уровне. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи сосредоточили внимание на эпилепсии, при которой нейронные сети в зоне мозга, называемой гиппокампом, обладают повышенной активностью.
Понимая, что постоянство метаболизма является критически важным для поддержания нормальной работы головного мозга, а эпилепсия характеризуется существенными изменениями в метаболической активности мозга, исследователи использовали компьютерную модель для картирования метаболических процессов в клетках, разработанную лабораторией профессора Эйтана Руппина и широко применяемую ее сотрудниками для изучения рака.
Используя доступные генетические данные пациентов с эпилепсией и загрузив их в компьютерную модель, ученые поочередно «выключали» каждый из генов, ответственных за метаболизм, пытаясь найти тот, чья инактивация позволит привести дефектные обменные процессы максимально близко к нормальному значению. Одним из основных кандидатов, обнаруженных с помощью этого метода, был ген DHODH, известный своей активностью в митохондриях – крошечных органеллах, которые присутствуют во всех живых клетках и являются их «энергетическими станциями».
Использованная учеными модель показала, что ген DHODH также играет ключевую роль в метаболическом состоянии, которое вызывает кетогенная диета с низким содержанием углеводов и белков и высоким содержанием жиров. Давно известно, что эта диета способствует сокращению частоты эпилептических приступов у детей.
«Ген DHODH кодирует одноименный фермент, который подавляется терифлуномидом – препаратом, предназначенным для коррекции симптомов рассеянного склероза, – говорит Ирина Слуцки. – Это подвигло нас проверить его действие на клетки мозга».
Проводя эксперименты со здоровыми клетками головного мозга в лаборатории, ученые выяснили, что тестируемое лекарство существенно подавляет нейронную активность. После они сделали еще одно интересное открытие: когда препарат оставляли в пробирке с клетками мозга на длительное время, низкий уровень активности становился постоянным. Обычно лекарственные вещества, обладающие ингибирующими свойствами, снижают клеточную активность лишь на небольшой промежуток времени, по истечении которого восстанавливается прежний уровень активности, близкий к изначально заданной отметке.
«Полученные результаты заставили нас предположить, что ген DHODH влияет на саму заданную величину, – поясняет профессор Слуцки. – Чтобы проверить это предположение, мы изучили реакцию клеток мозга на разные стимулы, которые повышают или понижают нейронную активность, и выяснили, что если убрать раздражитель, активность возвращается к новой заданной отметке. Это значит, что вопреки распространенному мнению, у нас есть возможность изменять установленный уровень нейронной активности».
«Иными словами, – продолжает профессор, – препарат, действие которого направлено на ингибирование фермента DHODH, действительно способен «корректировать» аномальную заданную величину нейронной активности, возвращая ее к нормальному уровню. Это похоже на то, как мы изменяем температуру в термостате кондиционера, чтобы установить ее комфортные значения».
«Мы обнаружили новый механизм, ответственный за регулирование мозговой активности в гиппокампе, который в будущем может лечь в основу разработки эффективных лекарств от эпилепсии, – заключает Ирина Слуцки. – Эти препараты могут стать спасением для 30–40% эпилептиков, которым не помогают существующие виды терапии, включая детей с синдромом Драве, пятая часть которых умирают от этой болезни. Мы также предполагаем, что тот же феномен – регулирование заданной величины активности – может быть связан с нейродегенеративными заболеваниями, характеризующимися аномальными уровнями активности в разных участках мозга».
