Фермент, обнаруженный в лимфатических клетках, усиливает иммунную активность против опухолей

Когда развивается опухоль, она создает вокруг себя структуру, называемую опухолевой стромой, внутри которой кровеносные и лимфатические сосуды обеспечивают питательные и дыхательные биологические обмены. Лимфангиогенез, то есть развитие лимфатических сосудов, обычно ассоциируется с плохим прогнозом, поскольку способствует распространению метастазов в другие органы. Изучая клетки, составляющие стенку лимфатических сосудов, группа из Женевского университета (UNIGE) сделала неожиданное открытие: фермент, который они экспрессируют, по-видимому, играет ключевую роль в поддержке иммунных клеток, особенно когда они активируются противоопухолевыми методами лечения. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, могут проложить путь к повышению эффективности иммунотерапии.

Блокировать лимфангиогенез, чтобы ограничить риск метастазирования? Идея казалась многообещающей, но оказалась неудачной.

«Хотя верно, что лимфатические сосуды способствуют метастазированию, они также необходимы для транспортировки иммунных клеток и активации противоопухолевого иммунного ответа», — объясняет Стефани Юг, профессор кафедры патологии и иммунологии и Женевского центра исследований воспаления медицинского факультета UNIGE, руководившая этим исследованием. «Поэтому их роль более сложная, чем мы предполагали, и именно поэтому мы хотели понять, как клетки, которые их составляют, реагируют на опухолевое микроокружение, чтобы повлиять на иммунный ответ».

Фермент, который блокирует защиту опухоли

Исследовательская группа измерила экспрессию генов лимфатических эндотелиальных клеток, клеток, составляющих стенку лимфатических сосудов, при меланоме и здоровой коже мыши. Они обнаружили повышенную экспрессию фермента под названием CH25H в лимфатических эндотелиальных клетках, связанных с опухолями, результат, который они подтвердили у людей: чем больше лимфатических сосудов содержали меланомы, тем больше была экспрессия этого фермента.

«Более того, пациенты с высоким уровнем этого фермента имели лучший прогноз, эффект, который был еще более выражен у тех, кто получал определенный тип иммунотерапии, ингибиторы контрольных точек иммунитета», — объясняет Стефани Юг, профессор, кафедра патологии и иммунологии и Женевский центр исследований воспаления.

Функция этого фермента заключается в преобразовании холестерина в 25-гидроксихолестерин, метаболит холестерина, важный для противовирусного иммунитета. При меланоме этот фермент, по—видимому, также влияет на иммунную систему, вероятно, путем подрыва защитных механизмов опухоли. Действительно, опухолевое микроокружение естественным образом вырабатывает факторы, которые ингибируют активацию иммунных клеток. Однако 25-гидроксихолестерин предотвращает это ингибирование и, следовательно, обеспечивает лучшую активацию противоопухолевого иммунитета.

Множественные роли лимфатических клеток

Группа профессора Юг затем удалила этот фермент в лимфатических эндотелиальных клетках мыши. Его отсутствие привело к резкому снижению уровня 25-гидроксихолестерина в опухолях меланомы с последующим подавлением иммунной активности, что привело к гораздо менее эффективной борьбе с болезнью. Напротив, мыши, вакцинированные опухолевыми антигенами, показали явное увеличение экспрессии фермента CH25H и выработки 25-гидроксихолестерина, что привело к лучшей активации иммунных клеток. Это согласуется с клиническими наблюдениями: у пациентов, получающих иммунотерапию, уровень экспрессии этого фермента дает представление о реакции на лечение. «Наше открытие может, следовательно, предоставить биомаркер для прогнозирования успеха иммунотерапии, позволяя корректировать лечение в соответствии со специфическими характеристиками каждого пациента», — добавляет Стефани Юг.

Лимфатические сосуды долгое время считались простыми транспортными путями. «Наша работа ясно показывает гораздо более сложную роль клеток, которые их составляют. Очень пластичные, они реагируют на опухолевое микроокружение и на модуляции иммунной системой. Поэтому строма — это не просто каркас для опухоли, а представляет собой очень сложный микромир как с полезными, так и с патологическими ролями. Поэтому мы рекомендуем не воздействовать на лимфангиогенез в целом, а модулировать особые функции для более эффективной борьбы с болезнью», — заключают авторы.